Der erste einer Artikelserie, die jeden Aspekt der Pandemie im Detail untersucht

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Von „Spartacus“ – einem der Autoren des ursprünglichen „Spartacus“-Artikels, der 2021 viral ging

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Das Schwere Akute Respiratorische Syndrom

Es gibt fünf Viren der Gattung Betacoronavirus , die bekanntermaßen Menschen infizieren: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2. Die Alphacoronaviren 229E und NL63 sowie die Betacoronaviren OC43 und HKU1 verursachen die gewöhnliche Erkältung.

SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind keine gewöhnlichen Erkältungen. Ihre Symptome können von Erkältungs- oder grippeähnlichen Symptomen bis hin zu einer akuten viralen Sepsis reichen, die zu Lungenentzündung, Organversagen und Tod führt.

Das Schwere Akute Respiratorische Syndrom (SARS-CoV) war von 2002 bis 2004 für einen schweren Ausbruch in Südostasien verantwortlich. Die Krankheit betraf vor allem Menschen in China, Hongkong, Taiwan, Singapur und Vietnam sowie einige Beschäftigte im Gesundheitswesen in Kanada. Im Vergleich zu COVID-19 war der Ausbruch relativ gering. Weltweit gab es etwa 8100 bis 8400 Fälle und fast XNUMX Todesfälle.

Im Jahr 2002 traten die ersten SARS-Fälle in der chinesischen Provinz Guangdong auf. Aufgrund der schweren Lungensymptome erregte das Virus schnell die Aufmerksamkeit der Behörden, die die Patienten bestmöglich behandelten und isolierten. Viele dieser Patienten wurden an Beatmungsgeräte angeschlossen und erhielten hohe Dosen Methylprednisolon, um sie am Leben zu erhalten. Einige Überlebende erlitten durch diese letzte Behandlungsmöglichkeit langfristige gesundheitliche Schäden, darunter eine steroidinduzierte Osteonekrose.

In einem konkreten Vorfall in den Amoy Gardens Apartments in Kowloon infizierten sich Hunderte von Menschen mit SARS, als Viruspartikel über die Abwasserleitungen zwischen den Wohnungen übertragen wurden. Die Mieter hatten die Siphons ihrer Badezimmer-Fußabläufe nicht ordnungsgemäß funktionieren lassen, wodurch virushaltige Aerosole aus Fäkalien in die Wohnungen gelangten und die Bewohner erkranken ließen.

Man ging davon aus, dass SARS von Fledermäusen stammte und dann auf Fleckenmusangs übertragen wurde, bevor es als Zoonose auf den Menschen gelangte. Der genaue Ursprung des Virus ist jedoch weiterhin unbekannt . So schnell es aufgetaucht war, so schnell verschwand es auch wieder, und nach 2004 wurden keine weiteren Fälle bestätigt.

Im Jahr 2012 wurde der erste Fall des Middle East Respiratory Syndrome (MERS) in Saudi-Arabien festgestellt. Man geht davon aus, dass das Virus seinen Ursprung in Fledermäusen hat, dann auf Kamele und schließlich auf den Menschen übergesprungen ist. MERS ist eine tödliche Krankheit mit einer Letalität von etwa 30 %, tritt aber glücklicherweise recht selten auf. Die tatsächliche Sterblichkeitsrate könnte aufgrund unzureichender Überwachung sogar überschätzt sein. MERS-CoV nutzt einen anderen Wirtseintrittsrezeptor als SARS-CoV: die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) anstelle des Angiotensin-Converting-Enzyms 2 (ACE2). Dies könnte zu einigen seiner einzigartigen Eigenschaften im Hinblick auf die Pathogenese beitragen.

SARS-CoV ist strukturell und genetisch SARS-CoV-2, dem Erreger von COVID-19, sehr ähnlich. Beide Viren verursachen die gleichen allgemeinen Symptome: Trockener Husten, Muskelschmerzen, Fieber und Lethargie. Bei COVID-19 wurden zusätzlich Durchfall, Erbrechen und Verlust des Geschmacks- und Geruchssinns berichtet. Bei den meisten COVID-19-Infizierten klingen diese Symptome nach etwa einer Woche ab, woraufhin die Betroffenen etwas angeschlagen, aber ansonsten gesund und munter zurückbleiben. In schweren Fällen können sowohl SARS als auch COVID-19 aufgrund einer fehlregulierten und extrem überschießenden Immunreaktion zu Sepsis, Lungenentzündung, atypischem ARDS, Organversagen und Tod führen. COVID-19 weist zudem einige sehr ungewöhnliche pathologische Eigenschaften auf, die später erörtert werden.

Die Spätfolgen von SARS ähneln stark denen von COVID-19. Im Jahr 2021 berichteten die Medien häufig von COVID-19-„Long-COVID“-Patienten. Wissenschaftler bezeichnen diesen Zustand als PASC ( Postakute Folgeerscheinungen von COVID-19 ) . Für SARS-Forscher ist dies keine Neuigkeit; viele SARS-Überlebende des Ausbruchs von 2002 bis 2004 litten unter Langzeitfolgen wie Lungenfibrose und postviraler Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Erschöpfungssyndrom (ME/CFS). Einige dieser Menschen litten sogar jahrelang unter ME/CFS, und manche Überlebende berichteten, noch bis weit in die 2010er-Jahre hinein von SARS-Folgeerscheinungen betroffen gewesen zu sein.

Die Medien taten so, als sei dieses sogenannte „Long COVID“ etwas Mysteriöses. Das ist es nicht. Es ist ein gut erforschtes Merkmal von SARS-ähnlichen Viren und wird in der wissenschaftlichen Literatur seit über einem Jahrzehnt beschrieben.

Es gab auch Hinweise darauf, dass SARS-CoV eine Gefäßerkrankung ist. Da es denselben Eintrittsrezeptor wie SARS-CoV-2 nutzt, liegt die Vermutung nahe, dass SARS-CoV das Gefäßendothelgewebe auf ähnliche Weise angreifen könnte. Einige bereits 2005 veröffentlichte Studien beschreiben bestimmte Merkmale von SARS-CoV, die einer Vaskulitis ähneln.

Wie konnte COVID-19 die Wissenschaftler so unvorbereitet treffen? Was wir bei ICENI beobachteten, war eine Art „ unvoreingenommenes Vorgehen“ unter den Forschern. Nur wenige nahmen sich die Zeit, die Pathologie von SARS nach Hinweisen zu durchsuchen, so wie wir es getan hatten. Stattdessen wurde COVID-19 als völlig neuartig behandelt. Viele Jahre wertvoller SARS-Forschung wurden zugunsten eines kompletten Neuanfangs aufgegeben.

Man könnte argumentieren, dass der Name COVID-19 selbst irreführend war. Hätte die Krankheit SARS-2 geheißen, wären Wissenschaftler und Ärzte möglicherweise eher geneigt gewesen, die SARS-Pathologie zu untersuchen, um ihre Forschung anzukurbeln. Stattdessen begannen sie bei Null. Ein ganzes Jahr lang rätselte dies die Menschen. Was genau war COVID-19?

Die Öffentlichkeit – manche gerieten aufgrund der Medienreaktion in Panik, andere waren aufgrund der Ausgangssperren und anderer drakonischer Kontrollmaßnahmen zu Recht wütend – hatte absolut keine Ahnung, was dieses Virus überhaupt war oder wie es die Menschen überhaupt so krank machen konnte. Einige begannen zu vermuten, dass sie hinters Licht geführt worden waren. Viele Menschen kannten niemanden, der daran gestorben war. Unterdessen zeigt selbst eine flüchtige Untersuchung der primären Fachzeitschriftenquellen, dass ständig Tausende und Abertausende von Artikeln zu dieser Krankheit und ihren beobachteten Eigenschaften veröffentlicht werden, über die die Medien durchweg nicht genau und offen berichtet haben. So bleibt bei den Menschen ein zutiefst polarisierter Eindruck von COVID-19 als etwas zwischen einer harmlosen Grippe und Pocken. Manche Menschen sind durch die unehrliche Berichterstattung und das Herumdrucksen der Behörden so verunsichert, dass sie nicht einmal sicher sind, ob das Virus tatsächlich existiert oder nicht.

Die Wahrheit liegt irgendwo dazwischen. Es ist keine Grippe, aber ganz sicher auch keine Pocken.

Apropos Pocken: Jahrtausendelang lebte die Menschheit mit dieser unglaublich tödlichen, furchtbaren und entstellenden Krankheit zusammen. Obwohl sie sporadisch Ausbrüche verursachte, die Millionen von Menschen das Leben kosteten, haben wir unsere Wirtschaft nicht absichtlich lahmgelegt und die Menschen mit Arbeitslosigkeit und verzweifelten Todesfällen konfrontiert oder Kindern das Essen weggenommen, um der Krankheit entgegenzuwirken. Zwar gab es einige sinnvolle Maßnahmen zur Seuchenbekämpfung, doch größtenteils lebten wir einfach unser Leben wie gewohnt weiter und ließen die Natur ihren Lauf.

Natürlich steht die moderne Medizin dem entgegen. Deshalb gibt es Tausende verschiedener Medikamente, Impfstoffe und anderer Gegenmaßnahmen zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die hektische, unorganisierte und sozioökonomisch schädliche Überreaktion auf COVID-19 wirft jedoch viele Fragen auf. Was gibt Politikern, Journalisten und Milliardären das Recht, so zu tun, als würden sie Ärzte praktizieren?

Tagtäglich werden wir mit einer Reihe von selbsternannten Experten konfrontiert, darunter auch Bill Gates. Nur wenige von ihnen sind Wissenschaftler oder Ärzte, und dennoch drängen sie uns zu massiven Lebensstiländerungen, die ihren Vorstellungen entsprechen, während sie gleichzeitig den Durchschnittsbürger dazu anhalten, diejenigen zu meiden, die der offiziellen Version widersprechen. Ethan Siegel behauptete in einem Artikel für Forbes kühn, man solle in Bezug auf COVID-19 keine eigenen Recherchen anstellen .

Das erscheint vielen einleuchtend. Schließlich verfügen die meisten Menschen leider nicht über das nötige Wissen, um sich selbstständig mit Epidemiologie oder Virologie auseinanderzusetzen. Doch das ist eigentlich irrelevant. Die entscheidende Frage ist: Was würden Sie tatsächlich herausfinden, wenn Sie selbst zu COVID-19 recherchieren würden?

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 ist ein umhülltes, positivsträngiges ssRNA-Virus mit einem großen Genom von etwa 29.8 Kilobasen. Jedes einzelne SARS-CoV-2-Virion ist annähernd kugelförmig und etwa 120 Nanometer breit (zum Vergleich: Ein typisches menschliches Haar ist etwa 80,000 bis 100,000 Nanometer dick). Coronaviren sind nach ihrem Erscheinungsbild unter dem Rasterelektronenmikroskop benannt: einem „Heiligenschein“ aus Spike-Proteinen, der aus ihrer Oberfläche herausragt.

Nationales Institut für übertragbare Krankheiten – NICD-KAPAZITÄT ZUR ISOLATION UND KULTURIERUNG DES SCHWEREN AKUTE RESPIRATORISCHEN SYNDROMS CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2) AUS KLINISCHEN PROBEN

Nachrichten aus Chemie und Technik – Was wissen wir über die 29 Proteine ​​des neuen Coronavirus?

SARS-CoV-2 besitzt vier Strukturproteine ​​(oben): die E- und M-Proteine, die die Virushülle bilden; das N-Protein (Detail nicht gezeigt), das an das RNA-Genom des Virus bindet; und das S-Protein, das an menschliche Rezeptoren bindet. Das virale Genom besteht aus mehr als 29,000 Basen und kodiert 29 Proteine ​​(unten). Die Nichtstrukturproteine ​​werden als zwei lange Polypeptide exprimiert, von denen das längere von der Hauptprotease des Virus zerstückelt wird. Zu dieser Proteingruppe gehören die Hauptprotease (Nsp5) und die RNA-Polymerase (Nsp12).

Das Virion besitzt vier Strukturproteine: S (Spike), E (Hülle), M (Membran) und N (Nukleokapsid). Das Virus infiziert eine Zelle, indem es sein Spike-Protein an einen Rezeptor auf der Oberfläche einer menschlichen Zelle bindet, die Virusmembran mit der Zellmembran verschmilzt und/oder das Virus durch Endozytose in die Zelle einsaugt. Dabei wird das gewundene N-Protein, das das Genom des Virus enthält, in die Zelle freigesetzt, wodurch die Proteinsynthesemaschinerie der Zelle zur Produktion weiterer Virionen manipuliert wird.

Coronaviren produzieren in ihren Zellen außerdem Doppelmembranvesikel, die sich wie Organellen verhalten und als Fabriken für virale Proteine ​​fungieren.

Fakultätsberichte – Membranumbau durch SARS-CoV-2 – doppelumhüllte Virusreplikation

Die Replikasekomplexe befinden sich auf Doppelmembranvesikeln (DMVs), die virale doppelsträngige RNA enthalten. Die Expression einer kleinen Untergruppe viraler Proteine, darunter nsp3 und nsp4, reicht aus, um die Bildung dieser DMVs in menschlichen Zellen zu induzieren. Dies legt nahe, dass beide Proteine ​​die Wirtsmembranen zu solchen Strukturen deformieren. Wir werden die Bildung von DMVs diskutieren und einen Überblick über andere Membranumbauprozesse geben, die durch Coronaviren ausgelöst werden.

Da einige Coronaviren Erkältungen auslösen, glauben manche, COVID-19 sei völlig übertrieben; es handele sich um eine getarnte Erkältung. Allerdings sind nicht alle Coronaviren gleich, und die Sarbecoviren sind durchweg bösartige Keime.

Covid-19 Symptome

COVID-19 wird in der medizinischen Literatur als „vielfältiges Erscheinungsbild“ beschrieben, was lediglich eine elegante Umschreibung dafür ist, dass die Symptome sehr unterschiedlich sind. Tatsächlich ist die Krankheit so vielfältig, dass sie eine Diagnose erschwert und eine Vielzahl anderer Erkrankungen imitiert.

Dies ist eine Liste vieler Anzeichen und Symptome, die COVID-19 zugeschrieben werden:

• Trockener Husten
• Fieber
• Kopfschmerzen
• Gliederschmerzen
• Kurzatmigkeit/Hypoxie
• Lungenentzündung und ARDS
• Aushusten von Blutflecken
• Durchfall
• Verlust des Geruchs- oder Geschmackssinns oder veränderter Geruchs- oder Geschmackssinn
• Meningoenzephalitis
• Krampfanfall (selten)
• Dysautonomie
• Schlaganfall
• Herzinfarkt
• Lungenödem
• Lungenembolie
• Lungenfibrose
• Herzmuskelentzündung
• Nierenversagen
• Darmblutung
• Ausschlag
• Purpura
• Vorübergehende Livedo reticularis
• diabetischer Ketoazidose
• Hodenschmerzen
• Sepsis
• Multiorganversagen

Dies ist nicht einmal eine vollständige Liste.

Die meisten Menschen sind angesichts dessen ungläubig. Kann ein einzelnes Virus wirklich eine so große Bandbreite an Symptomen verursachen? Technisch gesehen ja. Vor allem, weil es nicht das Virus selbst ist, das die meisten Symptome verursacht. Es ist das Immunsystem des Patienten, das durch das Virus ausgetrickst wird und sich gegen seinen Körper wendet. Dies wird in späteren Abschnitten genauer beschrieben.

In den seltenen Fällen, in denen es zu einer Sepsis kommt, kann COVID-19 eine sehr schwere, lebensbedrohliche Erkrankung sein. Die Krankheit hat so viele verschiedene Erscheinungsformen, dass die Diagnose zunächst schwierig sein kann. Zumindest bis man beginnt, Bluttests durchzuführen. COVID-19 ist mit einer Reihe sehr ungewöhnlicher Laborergebnisse verbunden.

• O2-Sättigung <90 %
• Erhöhtes D-Dimer
• Erhöhtes C-reaktives Protein
• Erhöhtes IL-6 und TNF-alpha
• Normaler Procalcitoninspiegel (erhöhter Procalcitoninspiegel kann auf eine schwere Erkrankung hinweisen)
• Erhöhte AST/ALT
• Erhöhtes LDH
• Erhöhte Prothrombinzeit
• Erhöhtes Troponin
• Erhöhte Kreatinphosphokinase
• Thrombozytopenie
• Neutrophilie
• Lymphopenie
• Ferritinämie
• Hypokaliämie
• Albuminurie
• Hämaturie

Wenn Sie dies in den diagnostischen Testergebnissen einer Person sehen und diese an Husten, Hypoxie oder Lungenentzündung leidet, können Sie fast sicher sein, dass es sich um COVID-19 handelt. Ein CT-Scan der Lunge und die Beobachtung von Milchglastrübungen bestätigen dies. Manche Patienten leiden jedoch auch ohne äußere Anzeichen an einer ungewöhnlichen „stillen Hypoxie“.

COVID-19: Klinischer Verlauf und Mortalität

Nach der Ansteckung dauert die Inkubation von SARS-CoV-2 etwa 5 bis 2 Tage. Nach Symptombeginn treten weitere 5 bis 7 Tage Erkältungs- oder grippeähnliche Symptome auf. Bei den meisten Infizierten klingt die Infektion zu diesem Zeitpunkt ab, möglicherweise mit leichten Folgeerscheinungen wie anhaltendem Geruchs- oder Geschmacksverlust. Bei einigen wenigen Unglücklichen entwickelt sich nach etwa 8 bis 10 Tagen eine schwere Hyperentzündung, die etwa 10 bis 11 Tage anhält. Die Zeit vom Symptombeginn bis zur Abheilung oder zum Tod kann etwa 21 Tage betragen, wobei eine zusätzliche Inkubationszeit von 2 bis 5 Tagen vorausgeht.

Grenzen der Medizin – Aktuelles Verständnis des klinischen Verlaufs und der experimentellen Behandlungen von COVID-19

COVID-19 lässt sich in drei verschiedene Stadien einteilen: Es beginnt mit der Infektion (Stadium I), führt manchmal zu einer Lungenbeteiligung (Stadium II, mit oder ohne Hypoxämie) und seltener zu einer systemischen Entzündung (Stadium III). Neben der Modellierung der Krankheitsstadien und diagnostischen Tests haben wir einen Behandlungsalgorithmus entwickelt, der Alter, Komorbiditäten, klinisches Erscheinungsbild und Krankheitsverlauf berücksichtigt, um Medikamentenklassen oder Behandlungsmodalitäten vorzuschlagen. Diese Arbeit präsentiert die ersten evidenzbasierten Empfehlungen für eine individualisierte Behandlung von COVID-19.

Der Grund, warum die Berechnung der SARS-Sterblichkeit während einer laufenden Pandemie so schwierig ist, liegt in der langen Dauer des Krankheitsverlaufs. Die Krankheit verläuft in Wellen. Während einige Menschen sterben, infizieren sich andere gerade erst usw. Die einzige Möglichkeit, die Sterblichkeit genau zu berechnen, besteht darin, das Ende des Ausbruchs abzuwarten und die Zahlen dann zusammenzuzählen. Dennoch gibt es zahlreiche Daten zur COVID-19-Sterblichkeit.

In der Epidemiologie werden zwei wichtige Kennzahlen zur Messung der Sterblichkeit einer Krankheit verwendet: die Fallsterblichkeitsrate (CFR) und die Infektionssterblichkeitsrate (IFR). Die CFR ist die Zahl der bestätigten Krankheitsfälle geteilt durch die Zahl der Todesfälle. Die IFR ist die Zahl der Gesamtinfektionen geteilt durch die Zahl der Todesfälle. Der Grund, warum die CFR oft zur Messung der Sterblichkeit herangezogen wird, liegt darin, dass sehr viele Infektionen der Überwachung entgehen. Die IFR ist meist nur eine grobe Schätzung, obwohl sie im Wesentlichen die wahre Sterblichkeitsrate einer Krankheit darstellt.

Bei COVID-19 liegt die IFR bei etwa 0.23 bis 0.27 %, wobei die Schwere der Erkrankung je nach Alter oder Begleiterkrankungen stark variiert. Das bedeutet, dass das Virus im Durchschnitt etwa 1 von 434 bis 1 von 370 Infizierten tötet. Bei jungen und gesunden Menschen ist die Sterblichkeitsrate deutlich niedriger. Dies sind keine Pocken und auch kein Todesurteil. Ganz im Gegenteil. Die meisten Menschen können die Krankheit durchaus überleben.

Infektionssterblichkeitsrate von COVID-19, abgeleitet aus Seroprävalenzdaten

Ich habe 61 Studien (74 Schätzungen) und acht vorläufige nationale Schätzungen einbezogen. Die Seroprävalenzschätzungen reichten von 0.02 % bis 53.40 %. Die Infektionssterblichkeitsraten lagen zwischen 0.00 % und 1.63 %, die korrigierten Werte zwischen 0.00 % und 1.54 %. An 51 Standorten betrug die mediane COVID-19-Infektionssterblichkeitsrate 0.27 % (korrigiert 0.23 %): Die Rate betrug 0.09 % an Standorten mit einer COVID-19-Bevölkerungssterblichkeitsrate unter dem globalen Durchschnitt (< 118 Todesfälle/Million Menschen), 0.20 % an Standorten mit 118–500 COVID-19-Todesfällen/Million Menschen und 0.57 % an Standorten mit > 500 COVID-19-Todesfällen/Million Menschen. Bei Menschen unter 70 Jahren lagen die Infektionssterblichkeitsraten zwischen 0.00 % und 0.31 %, mit rohen und korrigierten Medianwerten von 0.05 %.

Das Alter ist ein so wichtiger Faktor für die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit COVID-19, dass es zu einer enormen Kluft hinsichtlich der Schwere der Pandemie zwischen wohlhabenden Ländern mit einem hohen Durchschnittsalter und verarmten Ländern mit vielen jungen Menschen und wenigen älteren Menschen geführt hat.

Nature – Altersspezifische Mortalitäts- und Immunitätsmuster von SARS-CoV-2

Im Gegensatz dazu beobachten wir in vielen europäischen Ländern eine höhere Sterblichkeitsrate bei älteren Menschen als erwartet (Abb. 4a ). Dies deckt sich mit dem hohen Anteil der gemeldeten COVID-19-bedingten Todesfälle, die auf Ausbrüche in Pflegeheimen zurückzuführen sind, und unterstreicht die enorme Belastung, der diese Einrichtungen in vielen Ländern mit hohem Einkommen ausgesetzt sind . ^22,23

Der Schweregrad der Erkrankung ist sehr unterschiedlich und hängt von verschiedenen Begleiterkrankungen ab, insbesondere von solchen, die eine endotheliale Dysfunktion oder Lungenprobleme betreffen.

CDC – Grunderkrankungen, die mit einem höheren Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf verbunden sind: Informationen für medizinisches Fachpersonal

Insgesamt ist der Schweregrad von COVID-19 im Durchschnitt gering.

Pathogenese

SARS-CoV-2 nutzt eine Reihe von Eintrittsrezeptoren, um menschliche Zellen zu infizieren, darunter das Angiotensin-Converting-Enzym 2 und Neuropilin-1, wobei GRP78, TMPRSS2 und Heparansulfat als beitragende Faktoren fungieren. Der primäre Eintrittsrezeptor ist jedoch das Angiotensin-Converting-Enzym 2.

Das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) ist Teil des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), einem Hormon-Feedback-Kontrollsystem, das das Blutvolumen, den Gefäßtonus und eine Vielzahl von vaskulären Entzündungs- und Gewebereparaturreaktionen reguliert.

Dieses System im Körper funktioniert so, dass Angiotensinogen aus der Leber durch Renin aus den Nieren gespalten wird, wodurch das inaktive Angiotensin I entsteht, das vom Angiotensin-konvertierenden Enzym weiterverarbeitet wird, um den AT2-Rezeptoragonisten Angiotensin II herzustellen. Das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 wiederum bremst Angiotensin II, indem es es in Angiotensin 1-7 spaltet, einen MAS-Rezeptoragonisten. AT2-Rezeptoren und MAS-Rezeptoren haben gegensätzliche Wirkungen. AT2-Rezeptoren wirken gefäßverengend und fördern Entzündungen und oxidativen Stress, während MAS-Rezeptoren gefäßerweiternd und entzündungshemmend wirken und die Zellproliferation fördern. Im Wesentlichen produziert der Körper mehr ACE2, wenn jemand hohen Blutdruck hat, weil es ein gefäßverengendes Hormon in sein Gegenteil, einen Gefäßerweiterer, umwandelt.

Aufgrund der engen Beziehung zwischen dem RAAS und dem Kreislaufsystem exprimieren vaskuläre Endothelzellen und Perizyten große Mengen ACE2-Enzyme. Für diejenigen, die sich mit Biologie nicht auskennen, bedarf dies einer kleinen Erklärung. Gene sind Baupläne für Proteine. Einige Zellen exprimieren bestimmte Gene stärker als andere, da dies für ihre korrekte Funktion notwendig ist. Viele der von diesen Genen produzierten Proteine ​​werden in die Plasmamembran der Zelle eingebettet und sind als membrangebundene Proteine ​​bekannt. Sie erfüllen lebenswichtige Funktionen, wie etwa die Weiterleitung von Signalen von der Außenseite einer Zelle in ihr Inneres oder die selektive Passage bestimmter Moleküle durch die Membran. Angiotensin-Rezeptoren und Angiotensin-konvertierende Enzyme, die auf der Oberfläche vaskulärer endothelialer Zellen vorkommen, sind zwei dieser membrangebundenen Proteine.

ACE2 wird tatsächlich in vielen verschiedenen Zelltypen im Körper exprimiert, darunter vaskuläre Endothelzellen und Perizyten, Atemwegs- und Darmepithelzellen, Astrozyten des Gehirns, Nierentubuli und Podozyten, die Samenleiter der Hoden und mehr, was den breiten Tropismus von SARS-CoV-2 in all diesen Geweben erklären könnte.

SARS-CoV-2 infiziert eine Zelle wie folgt:

SARS-CoV-2 Spike erfährt eine Konformationsänderung, bei der sich die trimeren Köpfe des Spikes ausdehnen, sich an ACE2 festsetzen und fest verankern. Die Zelloberflächen-Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) spaltet diese Köpfe ab und legt die darunterliegende „Stiel“-Untereinheit des Proteins frei. Diese entfaltet sich wie eine Schiebeleiter, vergräbt sich in der Zellmembran und faltet sich dann zurück, um Zelle und Virus zusammenzuziehen und sie zu verschmelzen.

SARS-COV-2 nutzt verschiedene Zelllinien als Eintrittspforten, insbesondere die Epithelzellen der Atemwege.

Immunnetzwerk – SARS-CoV-2-Infektion von Atemwegsepithelzellen

Die Hauptfunktion von ACE2 ist die Reifung von Angiotensin im Renin-Angiotensin-System, welches Blutdruck und Vasokonstriktion reguliert ( 23 ). ACE2 wird im Herzen, in den Blutgefäßen, in der Niere, der Speiseröhre, im Ileum, im Kolon, in den oberen und unteren Atemwegen, in der Hornhaut, in der Leber, in der Gallenblase und in den Hoden exprimiert ( 12 ). Im Vergleich zu anderen Organen ist die Gen- oder Proteinexpression von ACE2 in den Atemwegen jedoch gering ( 12 , 24 ). Dennoch ist das Eindringen von SARS-CoV-2 von der Expression der Rezeptoren (ACE2, TMPRSS2 oder Cathepsin B und Cathepsin L [CatB/L]) in den Atemwegen abhängig, da diese die erste Eintrittspforte für das respiratorische Virus darstellen, um eine Infektion auszulösen. Die Verteilung der Rezeptoren in den oberen Atemwegen erhöht die Infektiosität des Virus ( 12 ). Ursprünglich spielte ACE2 eine schützende Rolle bei akuten Lungenschäden infolge von viralen Atemwegsinfektionen wie SARS-CoV und Influenzaviren ( 25 , 26 , 27 ).

Ein weiterer Eintrittspunkt sind die olfaktorischen Stützzellen des Epithels. Eine Infektion oder Verletzung dieser Zellen kann zur Anosmie beitragen, die bei COVID-19-Patienten auftritt.

Zelle – Visualisierung bei verstorbenen COVID-19-Patienten, wie SARS-CoV-2 die Atem- und Riechschleimhaut angreift, den Riechkolben jedoch verschont

Anosmie, der Verlust des Geruchssinns, ist ein häufiges und oft das einzige Symptom von COVID-19. Der Beginn der Abfolge pathobiologischer Ereignisse, die zu einer Riechstörung führen, ist weiterhin unklar. Hier haben wir ein postmortales chirurgisches Verfahren am Krankenbett entwickelt, um endoskopisch Proben der Atemwegs- und Riechschleimhaut sowie des gesamten Riechkolbens zu entnehmen. Unsere Kohorte von 85 Fällen umfasste COVID-19-Patienten, die wenige Tage nach der Infektion mit SARS-CoV-2 starben, sodass wir das Virus während seiner Replikation erfassen konnten. Wir fanden heraus, dass Stützzellen der wichtigste Zielzelltyp in der Riechschleimhaut sind. Wir konnten keine Hinweise auf eine Infektion der olfaktorischen sensorischen Neuronen finden, und auch das Parenchym des Riechkolbens bleibt verschont. SARS-CoV-2 scheint daher kein neurotropes Virus zu sein. Wir postulieren, dass eine vorübergehende unzureichende Unterstützung durch Stützzellen eine vorübergehende Riechstörung bei COVID-19 auslöst. Riechsinnesneuronen würden beeinträchtigt, ohne dass es zu einer Infektion käme.

Magenepithelzellen sind ein weiterer möglicher Eintrittspunkt, es ist jedoch noch nicht bestätigt, ob COVID-19 oral-fäkal übertragbar ist oder ob es den Magen-Darm-Trakt über den Blutkreislauf infiziert.

Grenzen der Immunologie – Pathogenese und Mechanismus der gastrointestinalen Infektion mit COVID-19

Ob SARS-CoV-2 fäkal-oral übertragen werden kann, ist weiterhin umstritten. Infektiöses Virus wurde zwar aus Darmgewebe, nicht aber aus Stuhlproben isoliert ( 16 ). Jeong et al. konnten das Vorhandensein von lebensfähigem SARS-CoV-2 in Stuhlproben mittels Zellkulturisolierung nicht direkt nachweisen ( 17 ). Der Nachweis hoher Kopienzahlen viraler RNA im Stuhl bedeutet nicht zwangsläufig, dass infektiöse Viren ausgeschieden oder die Krankheit übertragen werden ( 18 ). Da die Übertragung über die Atemwege nicht spezifisch unterbunden wurde, lässt sich die Übertragung nur schwer dem fäkal-oralen Weg zuordnen. Ist die Viruslast im Stuhl hoch genug für eine Übertragung auf den Menschen? Wie lange kann das ausgeschiedene Virus in der Umwelt überleben? Kann das mit dem Stuhl ausgeschiedene Virus Tiere infizieren, die als Reservoir für die Verbreitung dienen könnten? Ist der Darm während der Übertragung der erste Infektionsort oder breitet sich das Virus von den Atemwegen oder anderen Geweben in den Darm aus ( 18 )? All dies erfordert weitere, spezifischere experimentelle Untersuchungen.

Aufgrund der großen Anzahl von ACE2-Rezeptoren im Gefäßendothel hat das Virus im Körper eine starke Affinität zu Blutgefäßen. Es versucht, sie zum Frühstück zu verspeisen, was zu Virämie und Sepsis führt.

European Heart Journal – COVID-19 ist letztendlich eine Endothelerkrankung

Die anfängliche Charakterisierung von COVID-19 als Pneumonitis schließt die Vorstellung einer gestörten Endothelfunktion mit ein. Während die initiale Infektion von Typ-I- und Typ-II-Pneumozyten sowie Alveolarmakrophagen zweifellos an der Infektionsinitiierung beteiligt ist, trägt eine gestörte Endothelfunktion sicherlich zu den anhaltenden Schäden durch SARS-CoV-2 in der Lunge wie auch in anderen Organen bei. Eine beeinträchtigte Endothelbarrierefunktion kann zur Proteinakkumulation im Alveolarraum sowie zu Flüssigkeitsansammlungen und einer verminderten Sauerstoffversorgung des Blutes beitragen. Die Stimulation von IL-1 reduziert VE-Cadherin, das als Wächter der Endothelzellintegrität gilt. Dieser Befund stellt einen direkten Zusammenhang zwischen einem Zytokinsturm und Kapillarleckage sowie einer Verschlimmerung des ARDS-Syndroms (Akutes Respiratorisches Syndrom) bei fortgeschrittenem COVID-19 her.33,47 Das gestörte Gleichgewicht der prothrombotischen/antithrombotischen Eigenschaften des Endothels kann sicherlich zur Thrombose in situ in der Lungengefäßstruktur beitragen, wie sie bei COVID-19 auftritt.48 Eine beeinträchtigte Funktion des Endothels als Eintrittspforte für Leukozyten in das Gewebe spielt eindeutig eine Rolle bei der Pneumonitis.

Eine chronische Endotheldysfunktion hat zahlreiche unerwünschte Folgen, darunter eine negative Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen gefäßverengenden und gefäßerweiternden Substanzen sowie die Förderung von oxidativem Stress, der zu Arterienverkalkung und Atherosklerose führen kann. Die Sepsis bei COVID-19 führt jedoch zu einer akuten Endotheldysfunktion. Besteht bereits eine chronische Endotheldysfunktion (z. B. durch ein metabolisches Syndrom), verstärkt sich diese.

ACE2 hat eine weitere Funktion: Es inaktiviert Des-Arg9-Bradykinin (DABK), ein Analogon des vasoaktiven Peptids Bradykinin. Bradykinin und das Kallikrein-Kinin-System sind eng mit dem RAAS verwandt, ihre Funktion ist jedoch noch nicht gut verstanden.

Durch die Fusion mit ACE2 und dessen Herunterregulierung wird angenommen, dass eine SARS-CoV-2-Infektion den Des-Arg9-Bradykinin-Spiegel im Serum erhöht und so einen „Bradykininsturm“ auslöst.

AJH – Ein Vergleich von Zytokin-/Bradykininsturm: Welche Beziehung besteht zwischen Bluthochdruck und COVID-19?

Die neuere Theorie des Bradykininsturms betont die Bedeutung der verringerten Verfügbarkeit des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 (ACE2) in den Epithelzellen der Lunge, die dazu führt, dass das Bradykinin-Analogon des-Arg9-BK nicht innerhalb normaler Grenzen abgebaut werden kann. ACE2 und Bradykinin sind beide bekannte Komponenten des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und nun auf einzigartige Weise mit der Pathophysiologie von SARS-CoV-2 verbunden.

Bradykinin und seine Rezeptoren sind an der Erkrankung beteiligt, die als hereditäres Angioödem bekannt ist und mit einem extrem teuren Medikament (3,800 Dollar pro Dosis) namens Firazyr behandelt wird. Dies ist der Markenname für eine Lösung, die den selektiven Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonisten Icatibant enthält.

SARS-CoV-2 hat noch viele weitere fiese Tricks auf Lager. Seine Proteine ​​E und 3a fungieren vermutlich als Kalziumionenkanäle, eine Eigenschaft, die es mit anderen Coronaviren teilt. Coronaviren benötigen erhöhte intrazelluläre Kalziumspiegel, um sich ordnungsgemäß replizieren zu können. Dies ist ein entscheidender Teil ihres Lebenszyklus.

Evolution, Medizin und öffentliche Gesundheit – Konflikte um Kalzium und die Behandlung von COVID-19

Mehrere aktuelle Studien haben Hinweise darauf geliefert, dass die Verwendung von Kalziumkanalblockern (CCBs), insbesondere Amlodipin und Nifedipin, die Sterblichkeitsrate der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) senken kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Hypokalzämie (ein verringerter Spiegel an ionisiertem Kalzium im Serum) stark positiv mit dem Schweregrad von COVID-19 verbunden ist. Sowohl die Wirksamkeit von CCBs als antivirale Therapie als auch positive Assoziationen zwischen Hypokalzämie und Sterblichkeit wurden auch für viele andere Viren nachgewiesen. Wir bewerten diese Ergebnisse im Kontext der evolutionären Konflikte zwischen Virus und Wirt hinsichtlich des Kalziumstoffwechsels und der Hypokalzämie als Pathologie, virale Manipulation oder Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger. Zahlreiche Hinweise stützen die Hypothese, dass Hypokalzämie eine Abwehr des Wirts darstellt. Tatsächlich könnte Hypokalzämie durch Störung des Kalziumstoffwechsels in virusinfizierten Zellen auf ähnliche Weise antivirale Wirkungen entfalten wie CCBs. Prospektive klinische Studien, die sich mit der Wirksamkeit von CCBs und Hypokalzämie befassen, sollten neue Erkenntnisse zur Pathogenität und Behandlung von COVID-19 und anderen Viren liefern.

Indem das Virus diese Proteine ​​als Viroporine nutzt, um Kalzium in die Zellen einzubringen, kann es seine Replikation beschleunigen. Dies geschieht jedoch auf Kosten einer starken Belastung der Zelle. Hohe intrazelluläre Kalziumspiegel stehen in engem Zusammenhang mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies durch diese Zellen.

Redoxbiologie – Calcium und ROS: Ein wechselseitiges Zusammenspiel

Calcium ist ein wichtiger sekundärer Botenstoff, der an intra- und extrazellulären Signalkaskaden beteiligt ist und eine wesentliche Rolle bei Entscheidungen über Leben und Tod von Zellen spielt. Das Ca2+-Signalnetzwerk reguliert auf vielfältige Weise zelluläre Prozesse, die aufgrund der Wirkung von Puffern, Pumpen und Austauschern auf der Plasmamembran sowie in internen Speichern über einen weiten Dynamikbereich ablaufen. Calcium-Signalwege interagieren mit anderen zellulären Signalsystemen wie reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). Obwohl sie zunächst als potenziell schädliche Nebenprodukte des aeroben Stoffwechsels galten, ist heute klar, dass ROS, die in subtoxischen Mengen von verschiedenen intrazellulären Systemen erzeugt werden, als Signalmoleküle an verschiedenen zellulären Prozessen wie Wachstum und Zelltod beteiligt sind. Zunehmende Hinweise deuten auf ein wechselseitiges Zusammenspiel zwischen Calcium- und ROS-Signalsystemen hin, das wichtige Auswirkungen auf die Feinabstimmung zellulärer Signalnetzwerke zu haben scheint. Funktionsstörungen in einem der Systeme können jedoch das andere System beeinträchtigen und so schädliche Effekte verstärken, die zur Pathogenese verschiedener Erkrankungen beitragen können.

Bradykinin-Rezeptoren können über dieselben Mechanismen auch oxidativen Stress fördern. Diese G-Protein-gekoppelten Rezeptoren stimulieren die Phospholipase-C-Aktivität, die wiederum die Aktivität des intrazellulären Calciumwegs fördert und so sowohl die Virusreplikation als auch den oxidativen Stress verstärkt.

Bradykinin stimuliert die Tyrosinphosphorylierung und die Bradykinin-B2-Rezeptor-Assoziation der Phospholipase C gamma 1 in vaskulären Endothelzellen

Sie stimulieren außerdem die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK), die durch eine erhöhte Aktivität von Transkriptionsfaktoren, beispielsweise des nukleären Faktors Kappa B (NF-kB), Entzündungen fördert.

Außerdem regulieren Bradykininrezeptoren den Prostaglandinspiegel hoch, indem sie die Aktivität des Cyclooxygenase-Signalwegs (COX) erhöhen. Bei extremem oxidativem Stress wird Arachidonsäure im COX-Signalweg zu Isoprostanen oxidiert, oxidativ produzierten, prostaglandinähnlichen Verbindungen, die stark entzündungsfördernd wirken.

PLOS One – Einfluss des Bradykinin-B2-Rezeptors und des Dopamin-D2-Rezeptors auf oxidativen Stress, Entzündungsreaktionen und apoptotische Prozesse in menschlichen Endothelzellen

Endotheldysfunktion ist ein Kennzeichen zahlreicher Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wird oft mit oxidativem Stress und Entzündungen in Verbindung gebracht. In unserer früheren Studie berichteten wir über die Bildung eines funktionellen Heterodimers zwischen Bradykinin-Rezeptor 2 (B2R) und Dopamin-Rezeptor 2 (D2R), der Zellreaktionen in Abhängigkeit von intrazellulärer Signalgebung modulieren kann. Hier zeigten wir erstmals eine kooperative Wirkung dieser Rezeptoren auf die Modulation von Prozessen, die an oxidativem Stress, Entzündungen und Apoptose in Endothelzellen beteiligt sind. Sumanirol, ein spezifischer D2R-Agonist, verringerte die übermäßige Produktion reaktiver Sauerstoffspezies, die durch Bradykinin, ein proinflammatorisches B2R-aktivierendes Peptid, induziert wird. Dieser Effekt ging mit veränderten Aktivitäten antioxidativer Enzyme und einer erhöhten Phosphorylierung der endothelialen Stickoxidsynthase einher, was zu einer erhöhten NO-Produktion führte. Die Kostimulation von Endothelzellen mit B2R- und D2R-Agonisten hemmte wiederum die Freisetzung von Interleukin-6 und Endothelin-1 und modulierte die Expression von Apoptosemarkern wie Bcl-2, Bcl-xL, Bax und Caspase 3/7. All diese Beobachtungen sprechen dafür, dass der D2R-Agonist den durch B2R induzierten prooxidativen, proinflammatorischen und proapoptotischen Effekten entgegenwirkt und letztendlich die Endothelfunktionen deutlich verbessert.

...

Darüber hinaus kann BK bei Patienten die Freisetzung von F2-Isoprostan erhöhen, was zu einer starken pro-oxidativen Reaktion im menschlichen Gefäßsystem führt [ 13 ].

Die erhöhte Phosphorylierung der Stickstoffmonoxid-Synthase mag zunächst vorteilhaft erscheinen. Schließlich dient Stickstoffmonoxid unter anderem der Neutralisierung reaktiver Sauerstoffspezies wie Superoxid. Dies trifft jedoch nur zu, wenn die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase an ihren Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4) gekoppelt ist.

IUBMB Life – Tetrahydrobiopterin in der Stickoxidsynthase

Die Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) ist ein wichtiges Enzym für die Produktion des Botenstoffs Stickstoffmonoxid (NO) aus L-Arginin. NOS-Enzyme benötigen Tetrahydrobiopterin als Kofaktor für die NO-Synthese. Abgesehen davon, dass es eines der wenigen Enzyme ist, die diesen Kofaktor nutzen, unterscheidet sich die Rolle von Tetrahydrobiopterin im katalytischen Mechanismus von NOS von anderen Enzymen: Während des Katalysezyklus von NOS bildet Tetrahydrobiopterin eine Radikalspezies, die nach jedem NO-Synthesezyklus wieder reduziert wird und sich somit effektiv regeneriert. In dieser Übersicht fassen wir unseren aktuellen Wissensstand über die Rolle von Tetrahydrobiopterin in Struktur, Funktion und Katalysemechanismus von NOS-Enzymen zusammen.

Wie sich herausstellt, wirkt Stickstoffmonoxid tatsächlich antiviral gegen SARS-ähnliche Coronaviren. Es hemmt die Palmitoylierung des Spike-Proteins (mit anderen Worten, es hemmt die Anheftung von Palmitinsäure), einen notwendigen Schritt vor der Fusion mit ACE2.

Medizinische Wissenschaften – Stickstoffmonoxid: Der fehlende Faktor für den Schweregrad von COVID-19?

Erstens führte NO zu einer verminderten Palmitoylierung des neu exprimierten Spike-Proteins (S), was die Fusion des S-Proteins mit seinem spezifischen Rezeptor, dem Angiotensin-konvertierenden Enzym 2 (ACE2), beeinträchtigt. Zweitens führte die Behandlung des Virus mit NO zu einer reduzierten viralen RNA-Produktion in den frühen Phasen der Virusreplikation. Dies könnte möglicherweise auf einen Effekt auf die beiden in Orf1a von SARS-CoV-1 kodierten Cysteinproteasen zurückzuführen sein ( Abbildung 6 ).

Dies erklärt unmittelbar, warum COVID-19 bei Menschen mit Diabetes, Bluthochdruck und Fettleibigkeit sowie bei älteren Menschen schwerer verläuft. Alle diese Gruppen haben eines gemeinsam: eine chronische endotheliale Dysfunktion und eine verringerte Stickoxidsynthese (und/oder einen erhöhten Verbrauch durch die Reaktion mit ROS) und die daraus resultierenden Probleme mit dem Redoxgleichgewicht.

Grenzen der Pharmakologie – Die vaskulären Folgen des Metabolischen Syndroms: Nagetiermodelle, endotheliale Dysfunktion und aktuelle Therapien

Aktuelle Therapien für die Komorbiditäten des metabolischen Syndroms zielen auf die Signalwege von Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) bei endothelialer Dysfunktion ab. Das metabolische Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Zunahme von viszeralem Fettgewebe, Bluthochdruck, Glukoseintoleranz und Dyslipidämie. Jede dieser Komorbiditäten induziert einzeln eine endotheliale Dysfunktion, indem sie die ROS-Konzentration erhöht und die Stickstoffmonoxid-Konzentration (NO; Signalwege schwarz dargestellt) reduziert. Die ROS-Konzentration steigt durch eine erhöhte Aktivität der Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidase und proinflammatorischer Adipokine sowie durch eine verminderte Aktivität der Superoxiddismutase (SOD). Dies reduziert die Produktion der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) über zwei Schlüsselmechanismen: eine verminderte Umwandlung von L-Arginin und eine reduzierte Aktivität der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Die Entkopplung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) erfolgt über zwei Mechanismen [Inaktivierung durch Tetrahydrobiopterin (BH4) und 5′-AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)], wodurch die eNOS-Aktivität weiter reduziert wird. Eine erhöhte Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Aktivität fördert die Produktion vasokonstriktorischer Prostaglandine (PGF2α, Prostaglandin F2α; TXA2, Thromboxan A2) und verringert die Prostacyclin-Produktion (PGI2). Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) fördern zudem die Produktion weiterer vom Endothel freigesetzter kontraktierender Faktoren (Endothelin-1 (ET-1), Serotonin (5-HT) und Phenylephrin (PE)).

Allerdings gibt es hier einen Haken. Wir haben bereits festgestellt, dass mehrere Ereignisse die intrazelluläre Ca2+-Signalwegaktivität und den oxidativen Stress erhöhen. Daher produzieren diese Zellen über NADPH-Oxidase erhebliche Mengen an Superoxid.

Wenn Superoxid und Stickoxid reagieren, entsteht ein schädliches Stickstoffradikal namens Peroxynitrit. Peroxynitrit wiederum zerstört den BH4-Kofaktor, den die endotheliale Stickoxidsynthase zur Herstellung von Stickoxid benötigt. Dadurch wird eNOS entkoppelt und beginnt, mehr Superoxid anstelle von Stickoxid zu produzieren. Dies führt zu einer Rückkopplungsschleife: Superoxid und Stickoxid reagieren zu Peroxynitrit, Peroxynitrit zerstört den Tetrahydrobiopterin-Kofaktor in eNOS, eNOS produziert Superoxid, Superoxid reagiert mit Stickoxid. Dieser Teufelskreis führt zur Erschöpfung des endothelialen Stickoxids und zur Vermehrung schädlicher Radikale.

eBioMedicine – Durch oxidativen Stress verursachte endotheliale Dysfunktion und vermindertes vaskuläres Stickstoffmonoxid bei COVID-19-Patienten

Endotheloxidativer Stress mit der daraus resultierenden verminderten NO-Bioverfügbarkeit scheint ein wahrscheinlicher pathogener Faktor für die endotheliale Dysfunktion bei COVID-19-Patienten auf der Intensivstation zu sein. Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten wurde eine Korrelation zwischen NO-Bioverfügbarkeit und Sauerstoffparametern beobachtet. Diese Ergebnisse unterstreichen den dringenden Bedarf an zielgerichteter Forschung, die zu einem besseren Verständnis des spezifischen endothelialen oxidativen Stresses führt, der bei SARS-CoV-2 auftritt.

Normalerweise ist das kein Problem. Der Körper kann mit ROS umgehen, indem er sie beispielsweise mithilfe von Enzymen abbaut. SARS-CoV-2 deaktiviert diese Enzyme jedoch.

Nature – SARS-CoV2-vermittelte Unterdrückung der NRF2-Signalgebung zeigt starke antivirale und entzündungshemmende Wirkung von 4-Octyl-Itaconat und Dimethylfumarat

Um Wirtsfaktoren oder Signalwege zu identifizieren, die für die Kontrolle der SARS-CoV-2-Infektion wichtig sind, wurden öffentlich zugängliche Transkriptomdatensätze, darunter Transkriptomanalysen von Lungenbiopsien von COVID-19-Patienten, mittels differentieller Expressionsanalyse untersucht¹⁴ . Dabei waren Gene, die mit entzündlichen und antiviralen Signalwegen, einschließlich des RIG-I-Rezeptors und des Toll-like-Rezeptors, verknüpft sind, in den Proben von COVID-19-Patienten angereichert, während Gene, die mit der NRF2-abhängigen antioxidativen Antwort assoziiert sind, in denselben Patienten unterdrückt waren (Abb. 1a–c ). Die Repression NRF2-induzierter Gene während SARS-CoV-2-Infektionen wurde durch die Reanalyse eines weiteren Datensatzes bestätigt, der auf Transkriptomanalysen von Lungenautopsien von fünf einzelnen COVID-19-Patienten basiert (Desai et al.¹⁵ ) (Abb. 1d ). Des Weiteren wurde die Repression des NRF2-Signalwegs während einer SARS-CoV-2-Infektion durch In-vitro-Experimente bestätigt. Dabei war die Expression der NRF2-induzierbaren Proteine ​​Hämoxygenase 1 (HO-1) und NAD(P)H-Chinon-Oxidoreduktase 1 (NqO1) in SARS-CoV-2-infizierten Vero-hTMPRSS2-Zellen reduziert, während die Expression kanonischer antiviraler Transkriptionsfaktoren wie STAT1 und IRF3 unbeeinflusst blieb (Ergänzende Abb. 1 ). Diese Daten deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 den antioxidativen NRF2-Signalweg hemmt und somit die SARS-CoV-2-Replikation einschränkt.

Wir kennen bereits einen Mechanismus, durch den die Nrf2-Aktivität die SARS-CoV-2-Replikation reduzieren kann. Der Nrf2-Signalweg baut ROS ab, wodurch die endotheliale Gesundheit wiederhergestellt wird. Dies führt zu einer erhöhten Stickoxid-Freisetzung, die wiederum den Spike des Virus direkt unterdrückt. Es liegt im evolutionären Interesse des Virus, oxidativen Stress zu fördern und antioxidative Signalwege zu unterdrücken.

SARS-CoV-2 unterdrückt und umgeht Interferone , und sein N-Protein fördert direkt die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms . Es reguliert außerdem Genwege hoch, die mit Autophagie assoziiert sind, und fördert mitochondrialen und endoplasmatischen Retikulumstress mit nachfolgendem Kalziumausstoß. SARS-CoV-2 fördert zudem die Bildung signifikanter Synzytien.

Das ist, mit einem Wort, Chaos.

Die Folgen

Dies führt zu einer recht ungewöhnlichen Abfolge von Ereignissen. Betroffene Zellen beginnen, Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) freizusetzen. Die Ansammlung von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) veranlasst benachbarte Zellen, diese Stresssignale über ihre Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) zu erkennen. Diese Rezeptoren fungieren wie winzige Rauchmelder auf der Zelloberfläche und suchen gezielt nach diesen Gefahrensignalen. Dies veranlasst die betroffenen Zellen, ihre Transkriptionsfaktoren zu aktivieren und ebenfalls Zytokine freizusetzen – und so weiter.

Wo Rauch ist, ist auch Feuer. Patrouillierende Leukozyten nehmen diese Signale auf und werden wütend. Richtig wütend.

Das Immunsystem besteht im Allgemeinen aus zwei Teilen: dem angeborenen Immunsystem und dem adaptiven Immunsystem. Die Aufgabe des angeborenen Immunsystems besteht darin, einen Krankheitserreger lange genug zu unterdrücken, damit das adaptive Immunsystem die Kontrolle übernehmen und ihn mit Antikörpern neutralisieren kann.

„Unterdrücken“ ist bei Neutrophilen und Makrophagen eine ziemliche Untertreibung. Neutrophile beginnen tatsächlich, den Bereich mit zerstörerischen Enzymen zu bombardieren, die buchstäblich Peroxid und Bleichmittel produzieren (und tragischerweise mehr ROS), um Krankheitserreger zu denaturieren und zu zerstören. Makrophagen räumen das schreckliche Chaos hinter ihnen auf.

Normalerweise schützen sich Zellen vor Lipidperoxidation und der Zerstörung ihrer Membranen (die zum Zelltod durch Ferroptose und Parthanatos führen würde) durch aggressive Neutrophilenaktivität. Dabei nutzen sie Enzyme wie Glutathionperoxidase, um Wasserstoffperoxid in Wasser zu spalten und Lipidhydroperoxide in die entsprechenden Alkohole umzuwandeln. Da SARS-CoV-2 jedoch den Nrf2-Signalweg hemmt, wird GPX deaktiviert und Lipidhydroperoxide reichern sich stattdessen an. Der Körper bildet Autoantikörper gegen diese oxidierten Lipide , die er als Fremdkörper erkennt, und eine Entzündung gerät außer Kontrolle. Hyperferritinämie und eine Vermehrung des Fenton-Reagenz in Form von Wasserstoffperoxid und freiem Eisen führen zur Bildung von Hydroxylradikalen, die das Gewebe schwer schädigen.

Der Ablauf sieht in etwa so aus:

1. SARS-CoV-2 fördert eine extreme intrazelluläre Kalziumfreisetzung und unterdrückt gleichzeitig Nrf2.
2. Die Zellen geraten unter extremen Stress. Es überwiegen Stressfaktoren des endoplasmatischen Retikulums und der Mitochondrien.
3. Superoxid wird in großen Mengen produziert.
4. Superoxid reagiert mit Stickstoffmonoxid und bildet Peroxynitrit.
5. Peroxynitrit entkoppelt die Stickoxidsynthase.
6. Stickoxidsynthase setzt mehr Superoxid frei.
7. Superoxiddismutase stellt aus Superoxid Wasserstoffperoxid her.
8. Myeloperoxidase stellt aus Wasserstoffperoxid und Chloridionen hypochlorige Säure her.
9. Die Glutathionperoxidase kann dies nicht entgiften.
10. Hypochlorige Säure beginnt, Eisen zu entfernen.
11. Freies Eisen, Wasserstoffperoxid und Superoxid erzeugen über Haber-Weiss- und Fenton-Reaktionen Hydroxylradikale.
12. Hydroxylradikale oxidieren Lipide, was zu Ferroptose, Parthanatos und Autoantikörperbildung gegen oxidierte Lipide führt.
13. Das Immunsystem befindet sich in einer Rückkopplungsschleife, erkennt die DAMPs dieses Prozesses und greift die Region mit mehr ROS an.
14. Sepsis und Tod.

Im Wesentlichen wird der größte Teil des Schadens durch überaktive Neutrophile verursacht.

IJBS – Eine Multiple-Hit-Hypothese unter Einbeziehung reaktiver Sauerstoffspezies und Myeloperoxidase erklärt die klinische Verschlechterung und Sterblichkeit bei COVID-19

Darüber hinaus können infiltrierende Neutrophile, ein Kennzeichen von COVID-19, Myeloperoxidase (MPO) freisetzen. Diese kann verschiedene Signalwege aktivieren, die zu erhöhten Zytokinspiegeln und der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wie Hypochloriger Säure (HOCl), Superoxid (O₂•⁻) und Wasserstoffperoxid (H₂O₂) führen . ^22–24 HOCl kann insbesondere mit O₂ an den Häm-Bindungsstellen des Hämoglobins konkurrieren und zudem den Häm-Abbau und die anschließende Freisetzung von freiem Eisen (Fe²⁺) verursachen. Freies Eisen kann dann die Fenton-Reaktion eingehen und dabei eine Reihe von ROS, darunter das hochreaktive Hydroxylradikal (•OH), bilden . ^23–27 Ein weiterer möglicher Aspekt der beobachteten Pathophysiologie in schweren COVID-19-Fällen ist der Abfall des Stickstoffmonoxids (NO), eines wichtigen Mediators der Vasodilatation . ^28,29

Dies verläuft in einer positiven Rückkopplungsschleife, bis die Person an einer akuten Sepsis leidet, die eine endotheliale Dysfunktion fördert, die Glykokalyx, die die Blutgefäße auskleidet, schädigt, dazu führt, dass die Kapillaren in die Lunge lecken, während gleichzeitig die Blutchemie gestört wird, eine Koagulopathie gefördert wird und O2 aus den roten Blutkörperchen verdrängt wird.

Der COVID-19-Patient betritt inzwischen die Notaufnahme, mit blauem Gesicht, seine Lungen füllen sich aufgrund der Sepsis mit winzigen Gerinnseln und seine roten Blutkörperchen können aufgrund der aggressiven ROS-Freisetzung keinen Sauerstoff mehr transportieren.

Was genau ist oxidativer Stress?

Reaktive Sauerstoffspezies sind Atome oder Moleküle, denen ein Valenzelektron fehlt. Das macht sie „unzufrieden“. Sie wollen dieses Elektron so schnell wie möglich ersetzen, selbst wenn sie es dafür aus ihrer Umgebung stehlen müssen. Dieser Prozess des Elektronenaustauschs wird als Oxidations-Reduktions-Reaktion oder kurz Redox bezeichnet.

Mitochondrien gehören zu den wichtigsten Orten der Redoxaktivität im Körper, aber sie sind nicht die einzigen. Es gibt noch viele andere.

Oxidations- und Reduktionsreaktionen finden in lebenden Organismen ständig statt. Die Elektronentransportkette in den Mitochondrien, die ATP produziert, ist lebenswichtig, und doch ist Sauerstoff daran beteiligt, der technisch gesehen ein recht reaktives und schädliches Element ist. Wenn man Eisen auf einem Tisch liegen lässt, vielleicht mit etwas Wasser darauf, entsteht Eisenoxid. Das heißt, Rost.

Auch Menschen können rosten. Im Körper können reaktive Sauerstoffspezies mit Lipiden, DNA und anderen Stoffen reagieren und oxidativ veränderte Gegenstücke dieser Moleküle bilden. Der Körper mag das überhaupt nicht. Viele oxidierte Moleküle im Körper werden vom Immunsystem als Fremdkörper behandelt. Sie gehören nicht zum Körper. Schutt und Müll.

Sie haben zweifellos schon von Antioxidantien in Nahrungsergänzungsmitteln oder Reformhäusern gehört, ohne näher darauf einzugehen, was Antioxidantien eigentlich bewirken. Antioxidantien sind Moleküle, die ihre Elektronen an Radikale abgeben, sodass diese sie nicht von wichtigeren Molekülen wie Ihren Zellwänden oder Ihrem genetischen Material stehlen müssen.

Als der berühmte Chemiker Linus Pauling entdeckte, dass oxidativer Stress unsere Lipide und unsere DNA kontinuierlich schädigt, wurde er zu einem überzeugten Verfechter der Vitamin-C-Ergänzung, da er glaubte, dass diese diesen Schäden entgegenwirken würde. Oxidativer Stress im Körper ist jedoch nicht nur eine zerstörerische Kraft. Viele Formen reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies werden tatsächlich von den molekularen Signalwegen des Körpers genutzt, um auf selektive und überraschende Weise verschiedene Aktivitäten auszulösen. Und solange jemand genügend antioxidative Substrate im Körper hat, wie er sie durch eine ausgewogene Ernährung erhält, regulieren die zelleigenen Schutzenzyme die ROS-Werte und tragen so zur Aufrechterhaltung der Homöostase bei.

Multiorgandysfunktion

COVID-19 schädigt nicht nur die Blutgefäße in der Lunge, sondern Blutgefäße und lebenswichtige Organe im gesamten Körper.

COVID-19 kann sich als Darmerkrankung manifestieren, die den Magen-Darm-Trakt infiziert (daher stammt die Idee des „Analabstrichs“ zum Testen auf COVID):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 und der Magen-Darm-Trakt: Infektionsquelle oder lediglich Ziel des Entzündungsprozesses nach einer SARS-CoV-2-Infektion?

Obwohl SARS-CoV-2, wie berichtet, hauptsächlich die Atemwege betrifft [ 32 ] und zu Atembeschwerden, trockenem Husten, verstopfter Nase und schließlich zu Atemversagen führen kann, lässt sich dieses neuartige Coronavirus auch im Magen-Darm-Trakt nachweisen [ 33 ]. Darüber hinaus wurde SARS-CoV-2-RNA aus Stuhlproben isoliert. Virales Nukleokapsidprotein kann mittels Laser-Scanning-Konfokalmikroskopie in den Drüsenepithelzellen des Duodenums und Rektums beobachtet werden. Die vorliegenden Ergebnisse belegen die Aktivität dieses Virus im Magen-Darm-Trakt [ 34 ].

COVID-19 kann Nierenversagen auslösen:

JAMA – Beurteilung des akuten Nierenversagens und der longitudinalen Nierenfunktion nach der Entlassung aus dem Krankenhaus bei Patienten mit und ohne COVID-19

Akutes Nierenversagen (ANV) tritt häufig bei Patienten auf, die aufgrund einer Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) stationär behandelt werden. Es wird bei 24 % bis 57 % der COVID-19-bedingten Krankenhausaufenthalte und bei 61 % bis 78 % der Aufnahmen auf Intensivstationen bei COVID-19-Patienten beobachtet. ^1–7 Im Vergleich zu Patienten ohne COVID-19 entwickeln COVID-19-Patienten ein schwereres ANV, benötigen häufiger eine Dialyse und erholen sich weniger gut während des Krankenhausaufenthalts.² Dies kann ihr Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) oder das Fortschreiten einer bestehenden CKD erhöhen. ⁸

COVID-19 kann durch die Infektion der Langerhansinseln und Fettzellen zu einer Neuerkrankung des Diabetes führen:

NEJM – Neu auftretender Diabetes bei Covid-19

Zwischen Covid-19 und Diabetes besteht eine bidirektionale Beziehung. Einerseits ist Diabetes mit einem erhöhten Risiko für einen schweren Covid-19-Verlauf verbunden. Andererseits wurden bei Covid-19-Patienten neu aufgetretene Diabeteserkrankungen sowie schwere metabolische Komplikationen eines bereits bestehenden Diabetes beobachtet, darunter diabetische Ketoazidose und Hyperosmolarität, die außergewöhnlich hohe Insulindosen erfordern.^1-3 Diese Manifestationen des Diabetes stellen Herausforderungen für die klinische Behandlung dar und deuten auf eine komplexe Pathophysiologie des Covid-19-assoziierten Diabetes hin.

Nature – SARS-CoV-2 infiziert und repliziert sich in Zellen der menschlichen endokrinen und exokrinen Bauchspeicheldrüse

Infektionsbedingter Diabetes kann durch die virusbedingte Zerstörung von β-Zellen entstehen. Klinische Daten deuten darauf hin, dass das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), das die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verursacht, die Glukosehomöostase beeinträchtigt. Experimentelle Beweise dafür, dass SARS-CoV-2 Pankreasgewebe infizieren kann, fehlen jedoch. In der vorliegenden Studie zeigen wir, dass SARS-CoV-2 Zellen der menschlichen exokrinen und endokrinen Bauchspeicheldrüse ex vivo und in vivo infiziert. Wir weisen nach, dass menschliche β-Zellen virale Eintrittsproteine ​​exprimieren und SARS-CoV-2 kultivierte menschliche Inselzellen infiziert und sich darin repliziert. Die Infektion ist mit morphologischen, transkriptionellen und funktionellen Veränderungen verbunden, darunter eine verringerte Anzahl insulinsekretorischer Granula in β-Zellen und eine beeinträchtigte glukose-stimulierte Insulinsekretion. Bei postmortalen Ganzkörperuntersuchungen von COVID-19-Patienten konnten wir bei allen vier untersuchten Patienten SARS-CoV-2-Nukleokapsidprotein in exokrinen Pankreaszellen sowie in Zellen nachweisen, die positiv auf den β-Zellmarker NKX6.1 reagieren und sich in unmittelbarer Nähe der Langerhans-Inseln befinden. Unsere Daten identifizieren die menschliche Bauchspeicheldrüse als Ziel einer SARS-CoV-2-Infektion und legen nahe, dass eine β-Zell-Infektion zur bei COVID-19-Patienten beobachteten Stoffwechseldysregulation beitragen könnte.

Zellstoffwechsel – Hyperglykämie bei akutem COVID-19 ist durch Insulinresistenz und Fettgewebeinfektiösität durch SARS-CoV-2 gekennzeichnet

Personen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind und auch Hyperglykämie aufweisen, leiden unter längeren Krankenhausaufenthalten, einem höheren Risiko, ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) zu entwickeln, und einer erhöhten Sterblichkeit. Dennoch ist der pathophysiologische Mechanismus der Hyperglykämie bei COVID-19 noch unzureichend erforscht. Hier zeigen wir, dass Hyperglykämie bei Patienten mit ARDS unabhängig vom COVID-19-Status ähnlich häufig auftritt. Bei Patienten mit ARDS und COVID-19 ist jedoch Insulinresistenz die vorherrschende Ursache für Hyperglykämie, unabhängig von einer Glukokortikoidbehandlung. Dies ist anders als bei Patienten mit ARDS, aber ohne COVID-19, bei denen ein Versagen der Betazellen der Bauchspeicheldrüse überwiegt. Ein Screening auf glukoregulatorische Hormone ergab niedrigere Adiponektinspiegel bei Patienten mit COVID-19. Mit SARS-CoV-2 infizierte Hamster zeigten ein starkes antivirales Genexpressionsprogramm im Fettgewebe und eine verringerte Expression von Adiponektin. Darüber hinaus zeigen wir, dass SARS-CoV-2 Adipozyten infizieren kann. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass SARS-CoV-2 eine Funktionsstörung des Fettgewebes auslösen kann, die zu Insulinresistenz und unerwünschten Folgen bei akuter COVID-19-Erkrankung führt.

COVID-19 hat sogar neurologische Manifestationen:

Nature – Postakute neurologische Folgen von COVID-19: eine ungleiche Belastung

Die Prävalenz neurologischer Probleme im Zusammenhang mit COVID-19 in der akuten und subakuten Krankheitsphase liegt bei 35–85 % (Tabelle 1 ) ^3,4,5 . Häufig berichten Betroffene über kognitive oder Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Geruchs- oder Geschmacksverlust und Muskelschmerzen. Akute neurologische Diagnosen umfassen Enzephalopathie, Delir, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Krampfanfälle, Neuropathie und Myopathie. Weniger häufig werden abnorme Bewegungen, psychomotorische Unruhe, Synkopen und autonome Dysfunktion berichtet. Parainfektiöse Komplikationen wie akute demyelinisierende Enzephalomyelitis, akute nekrotisierende Enzephalopathie, akute inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie und neurologische Manifestationen mit Verdacht auf Autoantikörper wurden in kleineren retrospektiven Studien dokumentiert, jedoch sind die Daten zu ihrer Prävalenz weiterhin unzureichend.

Viele Leute spotteten über den Begriff „COVID-Zeh“, als sie zum ersten Mal davon hörten, aber in Wirklichkeit handelt es sich lediglich um eine Endothelschädigung kleiner Kapillaren in den Extremitäten:

American Journal of Pathology – COVID-19-Vaskulopathie: Zunehmende Hinweise auf einen indirekten Mechanismus der Endothelschädigung

Bei Kindern und jungen Erwachsenen wurde eine Hauterkrankung namens Frostbeulen oder COVID-Zehen diagnostiziert, die mit mikrovaskulären Schäden einhergeht. Biopsien dieser Läsionen zeigten eine Endothelitis mit Endothelschwellung und subendothelialer Infiltration von Lymphozyten, lymphozytäre Vaskulitis und Mikrothrombosen.²¹

Kurz gesagt, es handelt sich definitiv nicht nur um eine Lungenentzündung.

Wie COVID-19 (nicht) behandelt wird

Der Behandlungsstandard für diese Krankheit ist lächerlich.

Laut Peter McCullough besteht die Standardprozedur bei COVID-19 darin, überhaupt keine frühzeitige ambulante Behandlung durchzuführen. Kommt jemand mit grippeähnlichen Symptomen und der Sorge, an COVID-19 erkrankt zu sein, in die Notaufnahme, wird ihm gesagt, er solle nach Hause gehen und sich ausruhen. Ihm wird nichts verschrieben.

Wenn die Patienten mit einer Sepsis und blauem Gesicht zurückkommen, werden sie fast sofort in Bauchlage gebracht und intubiert. Ihnen wird eine Steroidinfusion mit Dexamethason und möglicherweise Blutverdünner wie Heparin verabreicht, um die Koagulopathie zu behandeln. Sie erhalten außerdem antivirale Medikamente (viel zu spät; das Virus ist bereits verschwunden, es handelt sich nur noch um eine Sepsis) und andere vergebliche Therapien, die nichts gegen die starke Ansammlung von DAMPs ausrichten, die das Immunsystem des Patienten in einem Teufelskreis aktivieren.

Die Intubation und Sauerstoffzufuhr zu hypoxischem Gewebe ahmt die Physiologie der Ischämie-Reperfusionsschädigung nach. Das heißt, sie beschleunigt die Lipidperoxidation und den oxidativen Stress, indem sie die Zellen mit O₂, der Vorstufe aller reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), versorgt. Der Abbau von Hypoxanthin und Succinat führt zu einer verstärkten Freisetzung von Superoxid , was wiederum zu vermehrter Lipidperoxidation, erhöhter DAMP-Akkumulation, verstärkter Neutrophilenrekrutierung usw. führt und das Gewebe schwer schädigt. Die ROS machen das Gewebe steroidunempfindlich, sodass Steroide ihre Wirkung verlieren.

COVID-19 verursacht trockenen Husten und Lungenfibrose, weil es den Bradykininspiegel durcheinanderbringt und die übermäßige Bildung von Alveolarmakrophagen aus Monozyten fördert. Es verursacht Lungenentzündung, ARDS, Sepsis, Organversagen, Koagulopathie und Angioödem, weil es die Auskleidung der Blutgefäße angreift und Kapillarlecks fördert, wodurch viele Leukozyten an den Infektionsort rekrutiert werden. Es verursacht Diabetes, weil es die Inseln der Bauchspeicheldrüse schädigt und Fettzellen umprogrammiert. Es verursacht Hauterscheinungen, weil es kleine Kapillaren angreift, die verschiedene Hautpartien mit sauerstoffreichem Blut versorgen. Es fördert Nierenversagen, weil die Zellen in den Nierentubuli und Podozyten genau wie Blutgefäße ACE2 exprimieren. Schlaganfälle, Herzinfarkte und Lungenembolien sind auf die aggressive Gerinnung zurückzuführen. Viele seiner ungewöhnlichen Merkmale lassen sich wiederum direkt auf den Angriff auf die Blutgefäße zurückführen. Sogar die sogenannte „stille Hypoxie“, die Berichten zufolge durch COVID-19 verursacht wird, lässt sich eher als Kreislauf- oder Blutchemieproblem beschreiben und nicht als etwas, das mit der Lungenphysiologie zusammenhängt.

Eine Krankenschwester, mit der ich darüber sprach, erzählte mir, dass einer seiner Patientinnen beide Beine von den Knien abwärts amputiert werden mussten. COVID-19 hatte in ihren Beinen eine so starke Blutgerinnung verursacht, dass die Blutzufuhr komplett unterbrochen war.

Ein weiterer Einzelfall, den ich gesehen habe, betrifft einen jungen Hispanoamerikaner in New York, der schrecklich litt und starb, während die Ärzte verzweifelt versuchten, die Gerinnungsstörung durch Blutungen auszugleichen, indem sie die Dosis der ihm verabreichten Antikoagulanzien erhöhten und senkten. Schließlich verblutete er aus dem Darm.

Im Grunde wäre das, was sie diesen Patienten antun, schlimmer, als nichts zu tun, wenn sie nicht eine kritische Untersättigung hätten und an einer akuten Virussepsis leiden würden.

Wie COVID-19 behandelt werden könnte

Auf viele, viele verschiedene Arten.

1. Das erste ist, ohne Ironie, vorbeugende Ernährung und BewegungEine ausgewogene, mikronährstoffreiche Ernährung, Joggen und ausreichend Sonnenlicht tragen dazu bei, endotheliale Dysfunktion und chronischen oxidativen Stress umzukehren und die Blutgefäße gesünder und jünger zu machen. Dies erhöht den Stickoxidspiegel und gleicht das Immunsystem aus, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Sepsis im Falle einer COVID-19-Infektion verringert und gleichzeitig die Virusvermehrung unterdrückt wird. Darüber hinaus erhöht es die Lebenserwartung und reduziert allgemeine Gesundheitsprobleme.
2. Nahrungsergänzungsmittel. N-Acetylcystein und Glycin tragen zur Erhöhung und Aufrechterhaltung des Glutathionspiegels bei und liefern zusammen mit Selen der Glutathionperoxidase die Substrate, die zur Entgiftung von ROS und Lipidhydroperoxiden erforderlich sind. Vitamin D hilft, überschüssiges Kalzium aus den Zellen zu pumpen, wodurch die NADPH-Oxidase-Aktivität reduziert wird und SARS-CoV-2 das intrazelluläre Kalzium entzogen wird, das es zur Replikation benötigt. Curcumin ist ein Nrf2-Aktivator und erhöht die GPX-Aktivität. Quercetin und Resveratrol sind beides starke Antioxidantien. Apocynin, einer der Hauptbestandteile von Kutki-Pulver, ist ein starkes Antioxidans, das dafür bekannt ist, die Neutrophilenaktivität zu mäßigen, die Bildung von Hypochlorsäure durch Myeloperoxidase zu verringern und die Aktivität entzündlicher Zytokine zu reduzieren.
3. Nahrungsnitrat und / oder inhaliertes StickstoffmonoxidDies könnte dazu beitragen, das Spike-Protein des Virus zu hemmen.
4. Prophylaktische VirostatikaDie meisten antiviralen Medikamente wie Kaletra, Remdesivir, Ivermectin und HCQ sollten hauptsächlich als Postexpositionsprophylaxe verabreicht werden, da die Viruslast von COVID-19 nach mehreren Tagen mit Symptomen praktisch auf Null abfällt. Das wird jedoch nicht getan. In diesen klinischen Studien werden Menschen mit Sepsis, aber ohne Viren im Körper, antivirale Medikamente verabreicht und dann behauptet, diese würden nichts bewirken, was im Grunde wissenschaftlicher Betrug ist. Darüber hinaus sind Remdesivir und Kaletra tatsächlich ziemlich giftig.
5. TMPRSS2-Inhibitoren. Camostatmesilat kann die Spaltung und Aktivierung des Spikes durch TMPRSS2 verhindern.
6. Colchicin und Allopurinol. Umfunktioniertes Gichtmedikament. Die Hemmung des Hypoxanthinabbaus zu Xanthin und der Harnsäurebildung reduziert oxidativen Stress und Lipidperoxidation.
7. Kalziumkanalblocker wie Nifedipin und Amlodipin. SARS-CoV-2 benötigt Kalzium zur Replikation und ein Überschuss an intrazellulärem Kalzium verursacht oxidativen Stress.
8. Eisenchelatoren wie Deferoxamin. Unreguliertes freies Eisen fördert die Bildung von Hydroxylradikalen und ist stark entzündungsfördernd und prooxidativ.
9. MethylenblauDies kann den Auswirkungen von übermäßigem Bradykinin entgegenwirken.
10. Umfunktionierte Medikamente mit antioxidativer Wirkung. Budesonid, Famotidin, Diphenhydramin und Fluvoxamin sind alle tatsächlich Antioxidantien, zusätzlich zu ihren typischen Wirkungen. Darüber hinaus können Histaminblocker wie die bereits erwähnten Pepcid und Benadryl bei der Überaktivierung von Mastzellen bei COVID-19 und der damit verbundenen Entzündung helfen.
11. Direkte Verabreichung von Antioxidantien. Das heißt, Vitamin C, Glycin, Glutathion, Selen und N-Acetylcystein werden Menschen buchstäblich intravenös verabreicht oder sogar über einen Vernebler verabreicht.

Dies ist zwar keine vollständige Liste, aber ein Anfang. Ich empfehle Ihnen, die verlinkten Referenzen zu diesen Substanzen und ihren potenziellen Einsatzmöglichkeiten als COVID-19-Therapien zu prüfen. Es gibt bereits zahlreiche Artikel, die über ihren Einsatz spekulieren, und es laufen einige klinische Studien.

Wenn Menschen mit COVID-19 sofort mit einem Cocktail dieser Mittel als Form einer frühen ambulanten Behandlung beginnen würden, bin ich bereit zu wetten, dass die meisten von ihnen nie ein Beatmungsgerät benötigen würden.

The Reckoning

Jetzt fragen Sie sich vielleicht, was Sie da gerade gelesen haben. Es klingt überhaupt nicht nach dem, was die Medien der Öffentlichkeit erzählt haben, oder? Sie lesen die Nachrichten, und da steht Seite für Seite: Lungenentzündung hier, Lungenentzündung da.

Die Realität von COVID-19 ist, dass es sich um ein weitaus komplexeres Syndrom handelt, als die meisten Menschen glauben, und dass es Hunderte der klügsten und besten Wissenschaftler der Welt Monat für Monat vor ein Rätsel stellt.

Die Medien haben COVID-19 als „Lungenentzündung“ unterschätzt und gleichzeitig als neue schwarze Pest überbewertet, was in der Öffentlichkeit Verwirrung, Wut und Frustration auslöste. Nur wenige wissenschaftlich orientierte Medien haben sich überhaupt die Mühe gemacht, die genauen Mechanismen dieses Virus zu untersuchen.

Stellen Sie sich vor, Sie hätten nicht „Ihre eigenen Nachforschungen angestellt“. Sie müssten einfach davon ausgehen, dass es sich bei COVID-19 um eine unheimliche Lungenentzündung handelt, die manchmal Blutgerinnsel verursacht und Menschen auf die Intensivstation bringt.

Irgendwann muss man sich fragen, ob man absichtlich im Dunkeln gelassen wird.

Vielleicht, nur vielleicht, gibt es da draußen einige sehr böse Menschen, die diese Krise ewig am Laufen halten wollen. Vielleicht wollen sie nicht, dass diese Krankheit tatsächlich erfolgreich behandelt wird.

-Spartacus